从头规划！David Baker团队运用形状互补的假环肽结合和感知不同的小分子！完结生物传感！

　　如果把人体比作是精细的机械挂钟，那么蛋白质便是内部大巨细小的齿轮，作为生命活动的首要承当者发挥着柱石般的关键作用。可是咱们体内的许多蛋白质并不是独自发挥作用的，经过辨认、结合和构象变化，蛋白质与小分子化合物的组合能调理各种生理进程。

　　因而，长期以来，科学家们一向企图发明全新的蛋白质，而且这些人工蛋白能够像天然蛋白一般经过结合小分子化合物来操控其活性，调控生理活动，然后运用于生产活动和疾病医治。

　　该研讨运用人工智能从头规划了一种带有中心空腔的、小分子量的假环肽，能够终究靠改动重复单元的数量来扩展或缩小，以匹配方针配体的巨细。研讨团队展现了这种假环肽的两种运用：1）作为一个结构域结合到一个更大的、全新规划的蛋白质中；2）用于小分子传感的纳米孔交融以及用于化学诱导二聚化的割裂蛋白 。这些发现将为蛋白质从头规划和生物传感拓荒新的研讨方向。

　　现在，蛋白质规划的一个首要应战是发明高挑选性和高亲和力的小分子结合蛋白。高亲和力需求与大多数可用原子触摸的高形状互补袋，因而比较于蛋白质结合物，小分子结合蛋白规划愈加困难，因为蛋白质与小分子化合物之间能够直接进行相互作用的原子更少。

　　此前，在小分子结合蛋白规划方面的成功运用根据物理和根据深度学习分散的办法，大多散布在在刚性疏水靶标上，而且常常要很多的试验优化才能将结合亲和力从微摩尔（μM）提高到纳摩尔（nM）水平。除了结合之外，一个遍及的未处理的应战是将结合事情转导为下流信号，即生物传感。

　　在这项最新研讨中，David Baker团队着手开发一种通用的办法来规划具有高形状互补性的小分子结合蛋白，并可运用于下流传感。研讨团队假定，与根据固定支架的办法比较，从判定与靶向小分子具有高度形状互补性的蛋白质支架开端的规划办法将能够在必定程度上完结更高的亲和力结合，并能够与柔性和极性靶标小分子结合。

　　由此动身，研讨团队开发了一种集成深度学习和根据Rosetta能量规划的通用办法，为任何所需的小分子生成高形状互补的、根据假环肽的结合蛋白。研讨团队挑选了四种小分子作为结合靶点——胆酸（CHD）、甲氨蝶呤（MTX）、甲状腺素（T44）以及一种全新规划的细胞渗透性环四肽（AMA）。 CHD是首要的胆汁酸，检测其游离形状对判别肝脏疾病有重要意义；MTX是一种抗叶酸癌症医治剂，需求定时血液监测以削减患者的不良后果；T44是一种调理能量运用和其他功用的人体激素，家庭监测游离T44水平可用于甲状腺疾病诊断。

　　根据深度学习技能，David Baker团队生成了具有重复结构单元的假环肽，这些结构单元围绕着中心构成口袋状结构，其形状取决于重复单元的几许形状和数量。紧接着，研讨团队将上述四种小分子对接到这些假环肽的口袋状结构中，规划高结合亲和力的相互作用外表，并经过试验挑选确认具有最高亲和力的规划。

　　具体来说，研讨团队将方针小分子的不同构象对接到包括很多中心口袋的深度学习生成的假环肽中，其界面序列经过优化可进行高亲和力结合。其间，排名靠前的规划进行试验测验，并对最佳对接的骨架进行广泛的从头采样。序列规划完结后，对排名靠前的第二轮规划进行试验查验。

　　David Baker团队经过X射线晶体学证明了规划办法的准确性，并获得了对这4种化合物具有高亲和力的小分子结合蛋白。不仅如此，因为这些人工规划假环肽是多个独立折叠的结构域，并依靠与靶标小分子结合驱动相关整合，因而这些人工规划的小分子结合蛋白能够很容易地整合到配体门控通道和化学诱导二聚化（CID）体系中，终究转化为生物传感器。

　　总而言之，这项发表于Science的研讨展现了经过深度学习模型来规划根据假环肽的、具有模块化重复结构和中心结合口袋的小分子结合蛋白，对靶标小分子化合物具有高结合亲和力，并能轻松完结下流传感。

　　David Baker团队表明，这种根据形状互补的蛋白质从头规划办法能够为各种生物学感兴趣的分子生成强壮的、配体呼应的门控通道和生物传感器。